幽門螺桿菌（Hp）感染是慢性胃炎、消化性潰瘍和胃癌的重要致病因素，全球自然人群感染率已超過(guò)50%。由于抗生素耐藥性的不斷增加，Hp耐藥性問(wèn)題突出，隨著根除治療失敗次數(shù)增多，治療有效性也不段下降，傳統(tǒng)三聯(lián)治療方案甚至不再適合作為一線Hp治療方案。因此，Hp感染理想根治策略尚未被確認(rèn)，特別是難治性Hp感染（至少兩種治療方式根除失?。?。

　　近期，《胃腸病》（Gut）發(fā)表一項(xiàng)關(guān)于Hp感染三線及以上治療失敗后補(bǔ)救治療的效果和安全性，表明歐洲多數(shù)地區(qū)的患者補(bǔ)救治療效果欠佳，僅在某些條件下，鉍劑-甲硝唑-四環(huán)素四聯(lián)療法和阿莫西林-左氧氟沙星三聯(lián)療法達(dá)到了可接受的結(jié)局。

　　這是一項(xiàng)涵蓋全球28個(gè)國(guó)家的國(guó)際性、多中心、前瞻性、非干預(yù)性研究，屬于歐洲幽門螺桿菌管理（Hp-EuReg）的子研究項(xiàng)目。研究納入2013年5月至2021年10月在Hp-EuReg登記注冊(cè)的所有接受經(jīng)驗(yàn)三線、四線、五線、六線治療的患者2144例，所有患者均接受過(guò)3次及以上幽門螺桿菌治療。

　　多數(shù)患者通過(guò)13C-尿素呼吸試驗(yàn)確診感染。采用三線、四線、五線、六線療法的患者分別為1519例（71%）、439例（21%）、145例（7%）、41例（2%）。

　　補(bǔ)救治療方案

　　共有60種補(bǔ)救治療方案，其中92%（1961/2144）患者使用了16種治療方案，以質(zhì)子泵抑制劑（PPI）單藥聯(lián)合甲硝唑（M）+四環(huán)素（Tc）+鉍（B）的四聯(lián)方案為主（33%），包含三合一膠囊（通常由2種抗生素+1種PPI構(gòu)成）和傳統(tǒng)用法。特別的，PPI三合一膠囊是全球范圍內(nèi)（25%）以及三線治療（26%）中最廣泛的治療方式，其次是PPI+左氧氟沙星（L）+ 阿莫西林（A）三聯(lián)療法（總體占比15%，三線療法占比17%），而PPI+利福布?。≧）+A的三聯(lián)療法是歐洲最常用的四線治療方式（28%）。

　　補(bǔ)救治療方案應(yīng)用趨勢(shì)

　　自2013~2014年到2016年，全球范圍內(nèi)四聯(lián)療法應(yīng)用率從40%增加到70%，特別是含鉍的四聯(lián)療法，由2013~2014年的33%~35%，增加到2018~2021年的64%~75%。

　　整體根治率

　　幽門螺桿菌整體根治率從2013年的70%，提高到2021年的83%，且主要?dú)w功為三線治療方案，其根治率從73%提高到85%。四線和五線治療方案的根治率在2020~2021年間也有所改善，而六線治療方案的根除率則無(wú)明顯改變。

　　三合一膠囊鉍四聯(lián)療法作為三線治療方案根治率最佳，可接近90%。相比之下，傳統(tǒng)鉍四聯(lián)療法的根治率則沒這么搶眼，其中PPI+M+Tc+B方案根治率為73%，PPI+M+D（多西環(huán)素）+ B方案根治率為63%。不過(guò)，PPI+M+Tc+B方案改良意向性分析（mITT）顯示總體根除率達(dá)到了95%。

　　治療和優(yōu)化治療的有效性

　　在使用基于克拉霉素的方案和基于喹諾酮的方案之后，使用鉍四聯(lián)療法（PPI+M+Tc+B）的補(bǔ)救治療根治率分別為86%（單膠囊）和74%（傳統(tǒng)劑型）。基于克拉霉素的方案和M+Tc+B方案之后，使用含鉍三聯(lián)療法（PPI+L+A）的補(bǔ)救治療根治率為78%；在基于克拉霉素的方案和M+Tc+B鉍三聯(lián)療法之后，使用PPI+A+L+B四聯(lián)療法mITT顯示總體根除率為73%。

　　總體而言，相比于非優(yōu)化治療，優(yōu)化治療根除率更高（78% vs. 67%，P＜0.0001）。優(yōu)化治療指在常用治療方案有效性（改良意向性分析）的基礎(chǔ)上，持續(xù)治療14天，并使用高劑量PPI。

　　多因素分析結(jié)果

　　多因素分析結(jié)果顯示，使用含鉍四聯(lián)療法PPI+M+Tc+B（OR=5.2，95%CI：1.7~15.7）和鉍三聯(lián)療法PPI+A+L（OR=3.16，95%CI：1.0~9.9）與mITT根除率增高有關(guān)。此外，患者依從性好，抑制胃酸作用更強(qiáng)，治療持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)均為成功根除的獨(dú)立因素。

　　治療安全性

　　在安全性方面，至少發(fā)生一起不良事件的概率為31%，多數(shù)為輕度（49%）或中度（43%），且持續(xù)時(shí)間較短（平均7.6天）。共有5起嚴(yán)重不良事件（0.4%），均不致死，且與治療本身無(wú)關(guān)。

　　四聯(lián)療法不良事件發(fā)生率顯著高于三聯(lián)療法（38% vs. 21%，P＜0.0001）。含鉍四聯(lián)療法不良事件發(fā)生率最高，其中PPI+A+R+B（52%）＞PPI+C+ A +B（47%）＞PPI單膠囊（41%）＞傳統(tǒng)PPI+M+Tc+B（40%）。含喹諾酮的三聯(lián)療法不良事件發(fā)生率最低，其中PPI+A+L（16%）＞PPI+A+Mx（莫西沙星）（8%）。

　　幽門螺桿菌的治療效果隨著根除失敗的次數(shù)增多而降低，多數(shù)需要治療三次及以上的患者治療方式更多的是經(jīng)驗(yàn)性治療。目前，單膠囊鉍四聯(lián)療法是使用最多的補(bǔ)救治療方案，但在其他多種補(bǔ)救治療方案也有不少應(yīng)用。某些情況下，僅使用單膠囊鉍四聯(lián)療法10天，或傳統(tǒng)含鉍四聯(lián)療法14天，或含左氧氟沙星三聯(lián)療法14天即可達(dá)到90%的根治率。