如果發(fā)生骨折或肌腱斷裂，人們會立即尋求治療。實際上，我們身上最脆弱的部分是DNA，它們斷裂頻率驚人——單個細胞每天預(yù)計會發(fā)生10000次DNA斷裂，但通常不會造成不良后果。

DNA損傷原因很多，化學(xué)、物理突變損傷，或者僅僅日常損耗或者老化等原因，但背后通常有數(shù)以千計的蛋白在時刻發(fā)揮修復(fù)DNA的作用。執(zhí)行這項任務(wù)的蛋白在所有物種身上都是普遍存在的，事實上，不管是人類還是細菌，如果沒有致力于DNA修復(fù)的蛋白質(zhì)，生命就不可能維持。

美國拉荷亞免疫學(xué)研究所(LJI)研究員Anjana Rao及其合作者的最新研究揭示了一種DNA修復(fù)因子此前從未被發(fā)現(xiàn)的多種活性，這種DNA修復(fù)因子在進化過程中高度保守。Rao是美國科學(xué)院院士，在免疫學(xué)領(lǐng)域和表觀遺傳學(xué)方面均取得重要成果。該研究成果于12月2日發(fā)表于知名學(xué)術(shù)期刊《分子細胞》（Molecular Cell）。

論文報告說，缺乏HMCES蛋白的基因工程小鼠的淋巴細胞不能重組DNA，從而不能制造每日必須的免疫球蛋白G或A(IgG或IgA)。該發(fā)現(xiàn)意味著，此前已報道能修復(fù)DNA單鏈缺口的HMCES，也參與了所謂的末端替代連接。值得注意的是，這是哺乳動物細胞用來重新連接雙螺旋兩條鏈上嚴重切割的策略。

這一最新發(fā)現(xiàn)和其他最近的論文報告表明，這種歷史至少可以追溯到30億年前、長期不被重視的DNA修復(fù)因子，執(zhí)行了多項任務(wù)來保護細胞免受基因組不穩(wěn)定性的影響。

“正常的B淋巴細胞被激活時，會剪出一個編碼IgM抗體的DNA片段，然后重新連接（DNA重組），從而產(chǎn)生其他更有效的抗體?！泵庖邔W(xué)家門將之稱為類開關(guān)重組（CSR）。論文第一作者Vipul Shukla說，“數(shù)十年來，人們已經(jīng)知道免疫細胞利用這種基因編輯來產(chǎn)生強大的抗體。我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)HMCES不僅能識別這些雙鏈斷裂，還能幫助重新連接它們?！?/p>

這項研究的展開源于Rao實驗室多年前的研究。實驗室最新的研究重點是DNA修飾的表觀遺傳調(diào)控物TET蛋白，這種TET化學(xué)修飾蛋白可以和HMCES結(jié)合。正因如此，他們開始對HMCES感興趣。

他們假設(shè)，HMCES蛋白和TET蛋白可能參與了類似的生物學(xué)任務(wù)。因此，他們“敲除”了實驗小鼠的HMCES基因，預(yù)測動物會出現(xiàn)血細胞缺陷甚至癌癥，這些結(jié)果通常與TET基因突變有關(guān)。

令人驚訝的是，他們的預(yù)測結(jié)果并沒有發(fā)生。論文中提到，HMCES缺陷小鼠的血細胞是正常的，并且依賴于TET的DNA修飾幾乎沒有受到破壞。

然而，正常激活的B淋巴細胞表達大量編碼HMCES的RNA，這一事實促使研究團隊將HMCES缺陷的B淋巴細胞與正常成年B淋巴細胞的免疫反應(yīng)進行比較?？乖碳ず螅５腂細胞可預(yù)期地將其抗體庫從IgM“切換”到IgG抗體。相比之下，HMCES缺陷小鼠的淋巴細胞制造IgG抗體的效率較低。研究團隊認為，這可能是因為沒有HMCES的情況下,“重組”DNA從而將IgM轉(zhuǎn)化為其他IgG同型抗原的CSR機制運作較差。

“在這項研究中，我們使用淋巴細胞作為模型系統(tǒng)，鑒定出HMCES在鮮為人知的DNA雙鏈斷裂修復(fù)途徑中的新作用?！盨hukla說，“這種途徑不僅在免疫細胞中起作用，我們在這里描述的這種DNA雙鏈斷裂修復(fù)可能發(fā)生在身體任何細胞的DNA損傷反應(yīng)中?！?/p>

這項新的研究表明，HMCES具有足夠的通用性，可以根據(jù)需要完成完全不同的任務(wù)來應(yīng)對DNA損傷。例如，論文的合作者、多倫多大學(xué)的Levon Halabelian博士和Cheryl Arrowsmith博士，在此前的一項研究中，通過確定HMCES與幾種類型的“斷裂”DNA鏈的3-D結(jié)構(gòu)，展示了HMCES如何在細胞中發(fā)揮多重作用。

在這項最新的研究中，它們的結(jié)構(gòu)還揭示了HMCES如何協(xié)調(diào)B細胞的末端連接。此外也有一些研究提到，在某些情況下，HMCES可以保護受損的單鏈DNA進一步降解。

此外，HMCES是唯一含有細菌蛋白質(zhì)YedK保守結(jié)構(gòu)域的人類蛋白，該蛋白參與大腸桿菌DNA的修復(fù)。論文通訊作者之一、美國國家生物技術(shù)中心(NCBI) L. Aravind博士指出，這些發(fā)現(xiàn)表明，在進化過程中，針對基因組“危機”發(fā)出的各種信號，類似HMCES的蛋白獲得了識別和合理響應(yīng)的能力。

“許多DNA修復(fù)蛋白都有古老的起源?！盇ravind表示，HMCES的發(fā)現(xiàn)為這類修復(fù)增加了新的成員。

Shukla同樣表示，“大自然顯然已經(jīng)找到了一種途徑，利用這種極其重要的蛋白質(zhì)來促進生物的健康。”