2天前，全世界人民迎來了一個令人振奮的消息——經(jīng)過30個月的觀察，艾滋病患者“倫敦病人”被宣布治愈。這意味著，我們離戰(zhàn)勝這一曾經(jīng)的“絕癥”，又向前邁出了巨大的一步。

2天前，全世界人民迎來了一個令人振奮的消息——經(jīng)過30個月的觀察，艾滋病患者“倫敦病人”被宣布治愈。這意味著，我們離戰(zhàn)勝這一曾經(jīng)的“絕癥”，又向前邁出了巨大的一步。

當(dāng)天，《柳葉刀》子刊《柳葉刀-HIV》刊載了一篇文章：Evidence for HIV-1 cure after CCR5Δ32/Δ32 allogeneic haemopoietic stem-cell transplantation 30 months post analytical treatment interruption: a case report(案例報告：CCR5Δ32 /Δ32同種異體造血干細(xì)胞移植分析治療中斷30個月后HIV-1痊愈的證據(jù))。

在文章中，研究團(tuán)隊發(fā)表了對倫敦病人停藥30個月的跟蹤觀察報告，得出結(jié)論：“經(jīng)過30個月的HIV-1緩解期，在倫敦病人血液、腦脊液、腸道組織或淋巴組織中沒有檢測到可復(fù)制的病毒，外周血T細(xì)胞中供體細(xì)胞嵌合率維持在99%。我們認(rèn)為，這些發(fā)現(xiàn)可以代表HIV-1治愈。”

自1978年艾滋病現(xiàn)世以來，其獨(dú)特的致病機(jī)制就成了橫在醫(yī)學(xué)家面前的難關(guān)。

這里介紹一下艾滋病感染的原理:

在人體的血液里有一種白細(xì)胞，是人體免疫系統(tǒng)的主角。當(dāng)病菌侵入人體體內(nèi)時，正是由白細(xì)胞負(fù)責(zé)將其消滅。

白細(xì)胞又有多個種類，比如淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等。在艾滋病感染過程中，扮演重要角色的是淋巴細(xì)胞。

淋巴細(xì)胞又可以細(xì)分為B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和NK淋巴細(xì)胞，各自擔(dān)負(fù)不同的作用。其中，T淋巴細(xì)胞的表面會分布不同的蛋白質(zhì)分子，其中有2種——CD4和CD8——占了多數(shù)。分布蛋白不同，T淋巴細(xì)胞承擔(dān)的功能也不同。

按照表面蛋白不同，T細(xì)胞就被分成了CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞。艾滋病正是通過CD4+T細(xì)胞進(jìn)入人體。

人類的免疫系統(tǒng)是這么運(yùn)作的：當(dāng)病菌進(jìn)入人體后，巨噬細(xì)胞會首先開始將其吞噬，在吞噬同時，巨噬細(xì)胞會從病原體表面釋放出一個蛋白質(zhì)分子，用來供免疫系統(tǒng)下次識別這種病菌，這就是抗原。

隨后，釋放出的抗原將傳遞給T細(xì)胞，CD4在其中扮演了抗原受體的角色，隨后，獲得了抗原信息的CD4+T細(xì)胞就指揮CD8+T細(xì)胞去殺滅病菌。

HIV病毒的特殊之處就在于，它的攻擊對象就是CD4+T細(xì)胞。HIV病毒通過識別并侵入CD4細(xì)胞，將自己的基因整合進(jìn)了CD4+T細(xì)胞的DNA中。隨著CD4+T細(xì)胞的復(fù)制和繁殖，病毒實際上也在復(fù)制和繁殖。當(dāng)病毒從CD4+T細(xì)胞中破出，細(xì)胞本身死亡。

因此在艾滋病人體內(nèi)可以觀測到明顯的CD4+T細(xì)胞水平下降。

1996年，北京大學(xué)鄧宏魁教授在這個方向的研究上取得重大突破。他發(fā)現(xiàn)，除了CD4蛋白以外，HIV-1還需要一種叫CCR5的蛋白作為輔助受體，才能侵入宿主細(xì)胞。換句話說，只要切斷艾滋病和這種輔助受體的聯(lián)系，或者干脆從基因中拿掉這種蛋白的基因，就能對艾滋病免疫。

值得一提的是，2018年末在全世界引發(fā)巨大爭議的“基因編輯嬰兒”事件，當(dāng)事人賀建奎就是用CRISPR-Cas9技術(shù)編輯了嬰兒胚胎中的CCR5基因，使其失去功能，從而讓嬰兒從出生起就能免疫艾滋病。

這是關(guān)于艾滋病防治的研究方向之一，但是到目前為止，關(guān)于人類的基因編輯研究仍然存在很多技術(shù)和倫理上的問題，所以這方面的研究進(jìn)展始終受限。

另一個方向是用“自然”的方法對人類基因做出調(diào)整。

鄧宏魁教授的研究結(jié)果出爐后，迅速掀起了CD4+T細(xì)胞和CCR5基因的研究。成果也是顯著的，就在當(dāng)年，多個研究團(tuán)隊同時發(fā)現(xiàn)，少數(shù)歐洲人基因組中含有CCR5基因一個罕見的突變型，稱為CCR5Δ32。

與普通CCR5基因相比，CCR5Δ32有一段長為 32 堿基對的缺失，其表達(dá)產(chǎn)物無法被HIV識別和結(jié)合，因此可對HIV引起的艾滋病免疫。

后續(xù)數(shù)十年的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在歐洲白人中，約有1%的人擁有純合的CCR5突變基因，即2個等位基因都是突變基因，基本不會感染HIV病毒，另外約有10%的人擁有雜合的的CCR5突變基因，即2個等位基因中只有1個突變基因，其感染HIV病毒概率也大大降低。

這一研究成果給通過非基因編輯手段治療艾滋病開辟了道路，第1個成果便是著名的“柏林病人”。

1995年，一位叫做蒂莫西·布朗(Timothy Brown)的美國人被診斷出患有艾滋病。隨后，他接受了“雞尾酒療法”，即高效抗逆轉(zhuǎn)錄藥物。

這種治療方法是美籍華裔科學(xué)家何大一于1996年提出的，通過3種或3種以上的抗病毒藥物聯(lián)合使用來治療艾滋病，可以減少單一用藥產(chǎn)生的抗藥性，最大限度地抑制病毒的復(fù)制，使被破壞的機(jī)體免疫功能部分甚至全部恢復(fù)。

因為該療法針對不同的艾滋病病情，將多種藥物靈活混合使用，和配置雞尾酒很相似，故而得名。

雖然無法根治，必須終身服藥，但“雞尾酒療法”的效果很好。只要按時遵醫(yī)囑服藥，大多數(shù)感染者雖然體內(nèi)仍然攜帶有艾滋病病毒，但是不會表現(xiàn)出癥狀，預(yù)期壽命也和健康人群差不多。

在接受雞尾酒療法后，布朗安然活了十幾年，但在2006年，他又被診斷患上了急性骨髓性白血病。在3輪化療均產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)后，主治醫(yī)師、柏林大學(xué)查理特醫(yī)學(xué)院腫瘤科醫(yī)生杰羅?胡特爾博士選擇為其進(jìn)行骨髓移植。

胡特爾醫(yī)生當(dāng)時提出了一個大膽的設(shè)想——為布朗移植含有突變CCR5純合子的健康骨髓干細(xì)胞，在治療白血病的同時，徹底治愈他的艾滋病。隨后的2007年初，布朗接受了整個德國骨髓捐獻(xiàn)中心中唯一和其骨髓相同配型，且含有突變CCR5純合子的骨髓干細(xì)胞移植。

1年后，布朗白血病復(fù)發(fā)，胡特爾醫(yī)生再次給布朗移植同一供體的骨髓干細(xì)胞。之后奇跡出現(xiàn)，布朗不僅白血病沒有復(fù)發(fā)，而且體內(nèi)的艾滋病病毒已經(jīng)檢測不到了。

隨后在2009年，胡特爾醫(yī)生將這一研究結(jié)果發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，標(biāo)題為Long-Term Control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32 Stem-Cell Transplantation(通過CCR5Δ32 /Δ32干細(xì)胞移植對HIV長期控制)。

文中明確提到，在停止雞尾酒療法20個月后，“通過RNA和原病毒DNA PCR測定評估，在(病人)外周血、骨髓或直腸粘膜中均未檢測到HIV-1病毒，只要病毒載量仍然無法檢測到，該患者就不需要抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療”。

這一結(jié)果基本上可以認(rèn)為，布朗體內(nèi)的“不治之癥”艾滋病已經(jīng)被完全治愈，未來他將真正成為一個正常人。事實上，由于這一結(jié)果過于驚人，胡特爾醫(yī)生首次公布研究結(jié)果時，還被《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》拒收，直到2年后才正式發(fā)布。

此事在全球引發(fā)轟動，但由于布朗剛開始并不希望被媒體打擾，所以這些報道都是以“柏林病人”為名稱呼他。

相較于柏林病人，這次的倫敦病人有什么特殊之處?為什么柏林病人已經(jīng)獲得成功，人們依然為倫敦病人的治愈感到振奮呢?

事實上，由于布朗治病的背景和程序較為復(fù)雜，出現(xiàn)了許多干擾項，醫(yī)學(xué)界還不能100%確定，CCR5Δ32就是治愈艾滋病的原因。當(dāng)時至少有3種因素可能對艾滋病治療產(chǎn)生了影響：

1、在為骨髓移植做準(zhǔn)備時，醫(yī)生通過放療破壞布朗自身的免疫系統(tǒng);2、CCR5基因罕見突變，破壞了病毒進(jìn)入細(xì)胞的受體;3、他的新免疫系統(tǒng)攻擊了他的舊免疫系統(tǒng)的殘余物。

除此之外，僅有的1例治愈可能存在許多偶然因素，醫(yī)學(xué)界還不能100%確定，這種治療方法在其他病人身上也能應(yīng)用。

倫敦病人的成功則證明，治愈柏林病人并非“僥幸成功”，干細(xì)胞移植療法是治療艾滋病的可靠手段。

倫敦病人是一位在2003年感染HIV病毒的人。和柏林病人人生軌跡相似，他在2012年出現(xiàn)病癥后開始接受雞尾酒療法，但同年晚些時候，他又被確診患上了霍奇金淋巴瘤，醫(yī)生決定采用骨髓干細(xì)胞移植的方法治療，同時引入CCR5基因。

不過，倫敦病人最終只接受了1次骨髓移植，而且只接受了較低強(qiáng)度、比較溫和的化療，沒有放療，這點和柏林病人不同。

去年3月，主治醫(yī)師、倫敦大學(xué)學(xué)院(UCL)教授拉文德拉·古普塔在《自然》刊文HIV-1 remission following CCR5Δ32/Δ32 haematopoietic stem-cell transplantation(CCR5Δ32/Δ32造血干細(xì)胞移植后的HIV-1緩解)，公布了治療結(jié)果。

從結(jié)果來看，在停止雞尾酒療法18個月后，倫敦病人血漿中的HIV-1病毒復(fù)制數(shù)量低于1拷貝/毫升，已經(jīng)處于無法檢測的狀態(tài);同時，外周血CD4+T淋巴細(xì)胞中也檢測不到HIV-1 DNA;HIV-1特異性抗體和親合力也下降到與柏林病人移植骨髓后相當(dāng)?shù)乃健?/p>

這些結(jié)果基本可以說明，倫敦病人已經(jīng)徹底擺脫了艾滋病的噩夢。而且治療過程的差異也排除了柏林病人是因為放療導(dǎo)致艾滋病治愈的可能，加強(qiáng)了CCR5基因突變和艾滋病治愈之間的聯(lián)系。

不過在文章中，研究團(tuán)隊謹(jǐn)慎使用了HIV-1“緩解”(remission)而非“治愈”(cured)的字眼，表示當(dāng)時尚無法認(rèn)定艾滋病治愈，必須經(jīng)過長期觀察，確定血漿中沒有HIV-1病毒時方可得出結(jié)果。

又過了12個月，古普塔團(tuán)隊在《柳葉刀》發(fā)表了本文開頭的那篇文章，確認(rèn)了世界上第2例被治愈的艾滋病患者。

文章詳細(xì)記錄了倫敦病人在骨髓移植手術(shù)30個月后體內(nèi)病毒的變化。

在第30個月(2020年3月4日)的檢測中，倫敦病人血漿中HIV-1病毒的載量依然處于無法檢測的狀態(tài);在第28個月時，血漿中的CD4+T細(xì)胞水平已經(jīng)從艾滋病的< 200個細(xì)胞/μL回升到了430個細(xì)胞/μL，接近500個細(xì)胞/μL的正常水平;在21個月時，精液病毒載量在血漿和細(xì)胞中檢測不到;在22個月時，直腸、盲腸和乙狀結(jié)腸以及回腸末端組織樣品的ddPCR檢測均呈現(xiàn)HIV-1 DNA陰性。

在以上結(jié)果下，根據(jù)數(shù)學(xué)模型，如果外周血T細(xì)胞中供體細(xì)胞嵌合率達(dá)到90%，可以認(rèn)為艾滋病緩解的可能性為99%。而倫敦病人T細(xì)胞中的胞嵌合率已經(jīng)達(dá)到99%，因此，基本可以認(rèn)定該病人已痊愈。

還有一個重要消息：在“倫敦病人”報道后的第2天，另一組研究人員宣布了第3個可能治愈的病例“杜塞爾多夫病人”，該患者在接受骨髓移植后也不再攜帶HIV。但該患者停止抗HIV藥物治療僅3.5個月，還無法被定義為“治愈”。

同一個月里連續(xù)的好消息，這是否意味著人類已經(jīng)可以宣布能夠“治愈”艾滋病?

很遺憾，并不能。

雖然通過幾次治療，證實了移植CCR5Δ32突變基因?qū)χ委煱滩〉挠行裕且?，骨髓移植本身是一個十分復(fù)雜、花費(fèi)不菲且風(fēng)險極高的過程。上述幾例患者都是在罹患癌癥，不得不進(jìn)行骨髓移植的情況下，“順便”移植了CCR5Δ32突變基因。

在已經(jīng)有穩(wěn)定高效的“雞尾酒療法”的情況下，為了治療艾滋病專門進(jìn)行骨髓移植，顯然不經(jīng)濟(jì)也不科學(xué)。

其次，帶有CCR5Δ32 突變的人數(shù)量稀少，而能夠和艾滋病人配型上的更是少之又少。柏林病人案例中，研究團(tuán)隊找遍德國骨髓捐獻(xiàn)中心中的骨髓，只找到了80個和其骨髓相同配型的供體，最后從中僅篩選到1個含有突變CCR5純合子的骨髓供體。

總而言之，使用帶有CCR5Δ32突變的骨髓干細(xì)胞移植并不是治療艾滋病的良好方法，最終這一重?fù)?dān)可能還是要落到基因編輯技術(shù)身上。

2019年，當(dāng)初發(fā)現(xiàn)了CCR5蛋白作用的北大教授鄧宏魁再次因艾滋病研究受到注目。他領(lǐng)銜的中國科學(xué)家團(tuán)隊使用CRISPR-Cas9技術(shù)對骨髓捐獻(xiàn)者骨髓中提取的造血干細(xì)胞進(jìn)行了編輯，敲除了18%的CCR5基因。

研究結(jié)果顯示，在患者急性淋巴白血病完全緩解的同時，雖然可能因為CCR5基因敲除比例過低導(dǎo)致艾滋病抵御效果欠佳，但經(jīng)過編輯的T細(xì)胞依然在停藥時表現(xiàn)出了一定程度抵御HIV感染的能力，且19個月的觀察中并未發(fā)現(xiàn)基因編輯造成的脫靶及其它副作用。

這一結(jié)論證實，基于CRISPR的成體造血干細(xì)胞基因編輯技術(shù)能夠在患者體內(nèi)實現(xiàn)長期穩(wěn)定的基因編輯效果，經(jīng)過編輯后的成體造血干細(xì)胞能夠長期重建人的造血系統(tǒng)。

研究結(jié)果以CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia(對HIV和急性淋巴細(xì)胞白血病患者的干細(xì)胞CRISPR編輯)為題發(fā)表在了《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。

憑借這一研究成果，鄧宏魁教授入選去年12月揭曉的“2019《自然》十大科學(xué)人物”。

或許有人會問，都是針對艾滋病進(jìn)行CCR5基因編輯，為什么賀建奎遭到萬人唾罵，而鄧宏魁教授成為舉世關(guān)注的科學(xué)先驅(qū)?

從最基本的方面看，兩者研究對象和目的不同，賀建奎的實驗是為了預(yù)防患病;而鄧宏魁研究中，患者已患有白血病和艾滋病，并且其他手段難以見效，其目的是治療。

更深層次的原因在于，賀建奎是針對生殖細(xì)胞的基因編輯，而鄧宏魁是針對體細(xì)胞，前者會對后代帶來負(fù)面影響，甚至?xí)θ祟惢虺貛聿豢赡娴母淖儯w細(xì)胞基因編輯只及于受體本人，風(fēng)險相對可控。

可以預(yù)見，鄧宏魁教授的研究成果為高效率“量產(chǎn)”柏林病人和倫敦病人奠定了基礎(chǔ)。