轉(zhuǎn)自：藥事縱橫

核酸藥物是一類(lèi)DNA/RNA分子，被認(rèn)為可以通過(guò)調(diào)控靶蛋白表達(dá)應(yīng)用于蛋白質(zhì)相關(guān)疾病的治療。從上世紀(jì)60年代初發(fā)現(xiàn)mRNA到1998年首款反義寡核苷酸（ASO）藥物獲批上市，再到2006年RNAi技術(shù)獲得諾貝爾獎(jiǎng)，核酸藥物在克服了幾十年的難題之后，反義寡核苷酸(ASO)、siRNA和mRNA核酸治療策略終于顯示出臨床效益。但這一進(jìn)步也帶來(lái)了挑戰(zhàn)：

基礎(chǔ)研究還有什么目標(biāo)?

臨床應(yīng)用是否會(huì)出現(xiàn)爆炸式增長(zhǎng)？

這些技術(shù)如何使前沿遺傳藥物的開(kāi)發(fā)成為可能？

僅使許多有不同疾病的患者受益，還是成功僅限于適用于當(dāng)前技術(shù)的理想疾病?

這這正是我們下一個(gè)十年的研究目標(biāo)。

核酸療法的發(fā)展簡(jiǎn)史

1978年，哈佛大學(xué)科學(xué)家Zamecnik等發(fā)現(xiàn)用一段互補(bǔ)的核苷酸鏈可以抑制RSV病毒的復(fù)制活動(dòng)，首次提出了反義核酸（ASO）概念。1998年第一款A(yù)SO藥物獲批，同年Andrew Fire和Craig Mello首次揭示RNAi的作用機(jī)理，并因此于2006年獲得諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

盡管核酸療法的潛力顯而易見(jiàn)，20世紀(jì)80年代中期亞磷酸酯合成方法和高效自動(dòng)化合成的出現(xiàn)是向前邁出的重要一步，但實(shí)現(xiàn)這一技術(shù)突破并不簡(jiǎn)單，治療的進(jìn)展仍然緩慢。需要開(kāi)發(fā)一個(gè)全新的科學(xué)領(lǐng)域：

寡核苷酸是如何進(jìn)入細(xì)胞?如何大規(guī)模制造?

化學(xué)修飾如何從基礎(chǔ)科學(xué)發(fā)展到藥物開(kāi)發(fā)?

什么構(gòu)成了利用寡核苷酸進(jìn)行藥物開(kāi)發(fā)的良好疾病靶點(diǎn)?

在哪些組織中寡核苷酸是活躍的?

當(dāng)RNAi成為一種選擇時(shí)，這項(xiàng)技術(shù)將如何使用?

當(dāng)mRNA的傳遞成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)時(shí)，它在實(shí)踐中的應(yīng)用會(huì)在哪里?

2004年，首款Macugen適體被批準(zhǔn)用于治療老年性黃斑變性，但很快被競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的血管生成抑制劑所取代。2013年，ASO Kynamro被批準(zhǔn)用于高膽固醇血癥。與Macugen類(lèi)似，Kynamro也在與其他療法的競(jìng)爭(zhēng)中敗北。然而，這是一個(gè)重要里程碑，揭示了系統(tǒng)管理的核酸可以與預(yù)期的靶基因結(jié)合，并控制與疾病有關(guān)的基因表達(dá)。

2004年首款siRNA藥物Bevasiranib進(jìn)入臨床得到快速發(fā)展，但由于小核酸的不穩(wěn)定性以及遞送效率低等缺點(diǎn)，多款藥物在臨床研究中失敗，并宣布終止開(kāi)發(fā)，隨后多家大藥企放棄并出售小核酸開(kāi)發(fā)平臺(tái)，行業(yè)發(fā)展一度陷入低谷期，小核酸的成藥性被質(zhì)疑。

隨著GalNac遞送系統(tǒng)和化學(xué)修飾等技術(shù)的出現(xiàn)，初步解決了小核酸的遞送及穩(wěn)定性問(wèn)題，小核酸藥物又重新迎來(lái)新的研發(fā)熱潮。2016年渤健、Ionis的Spinraza獲批是行業(yè)走熱的一個(gè)新的起點(diǎn)，Spinraza證明了一種核酸可以在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中使用，進(jìn)入相關(guān)細(xì)胞，并以可接受的安全性控制基因表達(dá)，進(jìn)一步驗(yàn)證小核酸藥物的治療潛力。在接下來(lái)的2016-2021年全球多款重磅小核酸產(chǎn)品陸續(xù)上市，據(jù)Frost & Sullivan統(tǒng)計(jì)，市場(chǎng)規(guī)模從1千萬(wàn)美元暴增到32.5億年復(fù)合增長(zhǎng)率高達(dá)217.8%。阿斯利康、強(qiáng)生、羅氏、輝瑞、禮來(lái)、拜耳、安進(jìn)、再生元等，幾乎可以從任意一家國(guó)際巨頭的管線(xiàn)或合作項(xiàng)目中發(fā)現(xiàn)小核酸藥物的蹤跡。

已批準(zhǔn)的核酸類(lèi)藥物的化學(xué)修飾

然后是mRNA疫苗的巨大影響，2018年Drew Weissman 教授在Nature Reviews Drug Discovery 發(fā)表了一篇綜述描繪了一種未來(lái)可期的的mRNA疫苗時(shí)代。接著新冠疫情爆發(fā)，mRNA疫苗橫空出世，并以極高的保護(hù)率成為所有新冠疫苗種類(lèi)中首選，帶來(lái)的影響也將持久而巨大。目前國(guó)內(nèi)在新冠mRNA疫苗賽道上沃森生物-艾博生物、斯微生物、艾美疫苗、銳博生物-阿格納生物、國(guó)藥中生復(fù)諾健、瑞科吉生物、威斯津生物、康希諾、石藥集團(tuán)、藍(lán)鵲生物等企業(yè)均在快速推進(jìn)。

核酸是多功能的，可以調(diào)節(jié)任何基因的表達(dá)。核酸之間也很相似，這使得藥物開(kāi)發(fā)更具可預(yù)測(cè)性。核酸可以在幾個(gè)月而不是幾年內(nèi)從基因缺陷的鑒定到給患者使用。醫(yī)生、患者、研究科學(xué)家和監(jiān)管機(jī)構(gòu)都有一個(gè)有效合作發(fā)展的模型。

為什么GalNAc仍然是臨床成功的唯一例子?

核酸藥物的研發(fā)速度能快到避免不可逆的損害?

基于核酸藥物的治療什么時(shí)候會(huì)影響抗癌治療?

如此快速開(kāi)發(fā)的藥物通常能滿(mǎn)足患者安全的高標(biāo)準(zhǔn)?

動(dòng)物和人類(lèi)大腦大小的差異，缺乏合適的動(dòng)物模型和物種問(wèn)題如何解決？

全身性mRNA的成功能否與mRNA疫苗的成功相提并論?

寡核苷酸是否能夠以與他汀類(lèi)藥物具有競(jìng)爭(zhēng)力的成本合成足夠數(shù)萬(wàn)或數(shù)十萬(wàn)患者使用的siRNA藥物？

提問(wèn)仍在繼續(xù)，研究永不停止。藥融圈將攜手ProteinSimple于2023年2月22日14:00為您帶來(lái)《核酸藥物研發(fā)的挑戰(zhàn)及解決方案》線(xiàn)上課程！各位專(zhuān)家通過(guò)案例解析，分享他們?cè)趯?shí)際應(yīng)用過(guò)程中積累的寶貴經(jīng)驗(yàn)，為大家在核酸藥物治療研發(fā)中遇到的困擾提供新思路！

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