撰文 | nagashi

編輯 | 王聰

排版 | 水成文

在當(dāng)下快節(jié)奏的生活中，每個(gè)人都背負(fù)著巨大的壓力，每天的工作、學(xué)習(xí)和生活都令我們倍感壓力。在成年人的世界里，除了肥胖、犯困和脫發(fā)之外，其他的都相當(dāng)不容易。

在全世界范圍內(nèi)，有高達(dá)十億男性、女性甚至兒童飽受脫發(fā)的困擾。與此同時(shí)，據(jù)國(guó)家衛(wèi)健委統(tǒng)計(jì)， 我國(guó)有超2.5億人脫發(fā) ，平均每6人當(dāng)中就有1人飽受脫發(fā)困擾。更令人遺憾的是，盡管受脫發(fā)困擾的群體如此之大，但目前并沒(méi)有很好解決脫發(fā)問(wèn)題的治療方法。

2021年6月9日，日本理化學(xué)研究所 （RIKEN） 的研究人員在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 在線發(fā)表了題為： Tracing the origin of hair follicle stem cells 的研究論文。

這項(xiàng)研究結(jié)合成像和基因表達(dá)分析發(fā)現(xiàn)，形成毛囊的盤(pán)狀結(jié)構(gòu)中細(xì)胞呈同心圓排列，這預(yù)先決定了它們?cè)诔墒烀抑械淖罱K命運(yùn)和位置。

這一發(fā)現(xiàn)提高我們對(duì)毛囊發(fā)育的理解，未來(lái)的研究可能揭示再生毛囊的方法，最終可用于治療脫發(fā)。

當(dāng)你還是個(gè)孩子的時(shí)候，你可能今天夢(mèng)想著成為一名宇航員，明天又夢(mèng)想著成為一名演員，那時(shí)候的你，未來(lái)?yè)碛兄鵁o(wú)限可能。與之類似，早期胚胎中的前體細(xì)胞在外部力量和內(nèi)部因素的支配下，做出一系列逐步的“決定”，從而產(chǎn)生成人生物體中存在的各種細(xì)胞類型，這一過(guò)程被稱之為“細(xì)胞分化”。

我們知道，皮膚主要由兩部分組成——表皮和真皮，前者是一層扁平的上皮細(xì)胞，形成抵御外界侵害的保護(hù)屏障，后者則包含支持皮膚的纖維母細(xì)胞。毛囊的發(fā)育是從一個(gè)干凈的“基板”開(kāi)始的，真皮成纖維細(xì)胞誘導(dǎo)基板的形成——上皮層的細(xì)胞增厚，最終形成毛囊。

基板在皮膚表面形成扁平的圓圈，但這些扁平的圓盤(pán)結(jié)構(gòu)如何最終轉(zhuǎn)變成長(zhǎng)圓柱形的3D形狀，不僅是皮膚和頭發(fā)研究人員感興趣的問(wèn)題，也是研究通過(guò)發(fā)育機(jī)制發(fā)揮作用的潛在頭發(fā)替代療法的科學(xué)家們感興趣的問(wèn)題。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)優(yōu)化了一種稱為實(shí)時(shí)成像的技術(shù)，以記錄從受孕后11.5天開(kāi)始在小鼠胚胎中提取的培養(yǎng)皮膚組織中細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)。研究人員用3到5天的時(shí)間對(duì)皮膚樣本進(jìn)行三維和微觀成像，從而制作出毛囊發(fā)育的延時(shí)視頻。通過(guò)反向播放這些視頻，研究人員追溯了完全生長(zhǎng)的毛囊細(xì)胞的胚胎基板起源。

細(xì)胞命運(yùn)的確定依賴于細(xì)胞的位置

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在早期的基板結(jié)構(gòu)中，毛囊干細(xì)胞組織成同心圓的形狀，就像是箭靶一樣。這樣，最中心的細(xì)胞形成了毛囊的底部，而基板的外部邊緣的細(xì)胞則停留在毛囊之間的皮膚表面。

隨著時(shí)間的推移，這些細(xì)胞的增殖和運(yùn)動(dòng)使毛囊從基板向下生長(zhǎng)成完全發(fā)育的毛囊，這就像一個(gè)可伸縮望遠(yuǎn)鏡的延伸。因此，研究團(tuán)隊(duì)也將這種發(fā)展稱為“望遠(yuǎn)鏡模型”。

二維同心轉(zhuǎn)錄景觀是干細(xì)胞起源的特征

實(shí)際上，在自然界中，生物從平面上形成圓柱形或其他3D形狀的附肢 （如腿和觸角） 的例子并不鮮見(jiàn)，最早科學(xué)家在果蠅身上第一次描述了這種現(xiàn)象。因此，盡管這也許不足為奇，但令人興奮的是，這種“望遠(yuǎn)鏡機(jī)制”在物種間進(jìn)化上似乎是保守的。

值得注意的是，在毛囊發(fā)育過(guò)程中干細(xì)胞的出現(xiàn)進(jìn)一步增加了這個(gè)系統(tǒng)的復(fù)雜性。在成年動(dòng)物身上，這種細(xì)胞儲(chǔ)存在上部毛囊的突起部分，對(duì)于使毛囊在毛發(fā)周期的生長(zhǎng)階段擴(kuò)張至關(guān)重要，這是動(dòng)物一生中正常組織更替的一部分。

不僅如此，這些干細(xì)胞甚至可以修復(fù)表皮其他部分的損傷。之前的研究也通過(guò)對(duì)轉(zhuǎn)錄因子SOX9的追蹤證實(shí)毛囊干細(xì)胞在早期基板的起源。這表明，當(dāng)基板開(kāi)始向下延伸時(shí)，凸出的干細(xì)胞前體就會(huì)產(chǎn)生并保持在基板的表面，然后最終在凸出區(qū)域定植。

在發(fā)育的毛囊中協(xié)調(diào)上皮譜系和干細(xì)胞誘導(dǎo)基礎(chǔ)的轉(zhuǎn)錄景觀

基于此，研究團(tuán)隊(duì)有選擇地標(biāo)記和分離早期小鼠毛囊中的細(xì)胞，并與他們?cè)诨铙w成像實(shí)驗(yàn)中分析的細(xì)胞的時(shí)間點(diǎn)一一對(duì)應(yīng)，以此進(jìn)行單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析。通過(guò)這種方法，研究團(tuán)隊(duì)確定了一群在基板發(fā)育的早期階段表達(dá)凸出干細(xì)胞標(biāo)記的細(xì)胞。

通過(guò)對(duì)所有評(píng)估時(shí)間點(diǎn)的細(xì)胞進(jìn)行數(shù)學(xué)建模，研究團(tuán)隊(duì)確定這些標(biāo)記表達(dá)的細(xì)胞在早期基板分化為膨大干細(xì)胞，遠(yuǎn)遠(yuǎn)早于之前報(bào)道的分化發(fā)生的時(shí)間點(diǎn)。與之前的報(bào)道一致，這些干細(xì)胞前體表達(dá)了編碼SOX9的基因。然而，通過(guò)進(jìn)一步的細(xì)胞譜系追蹤和活體成像，這些前體被明確地證明來(lái)源于先前未被識(shí)別的早期基板的外周環(huán)區(qū)域。

膨大干細(xì)胞來(lái)源于胎盤(pán)基底層的外圍

這一新的細(xì)胞空間定位提示我們，可能需要重新檢查之前發(fā)表的、與膨大干細(xì)胞相關(guān)的研究發(fā)現(xiàn)，并重新討論誘導(dǎo)這種細(xì)胞群所需的調(diào)控條件的問(wèn)題。

總而言之，這項(xiàng)研究在解剖不同細(xì)胞群對(duì)成熟毛囊的作用方面取得了巨大的進(jìn)展，這一新的發(fā)現(xiàn)不僅提高了我們對(duì)毛囊發(fā)育的理解，還將推動(dòng)進(jìn)一步的研究以揭示再生毛囊的方法，并將最終促進(jìn)脫發(fā)療法的開(kāi)發(fā)。