從古代帝王尋求靈丹妙藥到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)提出各種抗老學(xué)說，人類對(duì)于長(zhǎng)生不老的追求從未停止。那么，你是否曾思考過“延年益壽”與“永葆青春”是一回事嗎？

　　目前關(guān)于衰老生物學(xué)的研究主要基于壽命的增減，許多干預(yù)以延長(zhǎng)壽命為主要依據(jù)被判定具有“抗衰老”的效果。然而，對(duì)于很多物種來說，導(dǎo)致其死亡的主要原因是某些特定的病理變化（比如腫瘤），而并不是機(jī)體老化。那么，這些干預(yù)措施帶來的延年益壽效果是通過抗老化來實(shí)現(xiàn)，還是通過靶向與年齡無關(guān)的病理機(jī)制來實(shí)現(xiàn)呢？在此前的研究中，鮮有數(shù)據(jù)能解答這一疑問。

　　近日，由德國波恩神經(jīng)退行性疾病中心Dan Ehninger領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)，在《自然·通訊》發(fā)表的最新研究成果為以上問題提供了答案[1]。他們利用深度表型分析、分子標(biāo)記物和轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)建立了C57BL/6雄性小鼠年齡敏感性表型（ASPs）的年齡依賴軌跡，這為后續(xù)觀察假定抗衰老干預(yù)（PAAI）的抗衰老效果提供依據(jù)。

　　他們通過在小鼠模型上實(shí)施不同PAAI措施發(fā)現(xiàn)，這些PAAI在ASPs隨著年齡增長(zhǎng)發(fā)生變化之前就開始影響表型。更重要的是，PAAIs措施并不影響ASPs隨年齡增長(zhǎng)變化的速率。因此，Dan Ehninger團(tuán)隊(duì)認(rèn)為這些能夠延長(zhǎng)壽命的干預(yù)措施實(shí)際上能夠發(fā)揮的抗衰老效果十分有限[2]。

　　在過去的幾十年中，科學(xué)家們利用酵母、蠕蟲、果蠅和小鼠等模式動(dòng)物發(fā)現(xiàn)，壽命受到遺傳因素和環(huán)境因素的影響。靶向mTOR通路、生長(zhǎng)激素缺陷以及限制飲食已經(jīng)被多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)能夠延長(zhǎng)壽命[3-5]。

　　以往大多數(shù)關(guān)于衰老的研究是以壽命為主要觀測(cè)指標(biāo)對(duì)抗衰老效果進(jìn)行評(píng)估。然而，對(duì)不同小鼠品系的研究發(fā)現(xiàn)，小鼠的主要死亡原因是腫瘤（70%-90%），并不是機(jī)體老化導(dǎo)致死亡。以壽命為主要觀察指標(biāo)進(jìn)行分析，可能更多探究的是PAAIs與腫瘤發(fā)生之間的關(guān)系。也就是說，以壽命為評(píng)定抗衰老的唯一指標(biāo)可能并不能真實(shí)反應(yīng)干預(yù)措施的抗衰老效果。

　　衰老是一個(gè)由年輕成年個(gè)體轉(zhuǎn)變?yōu)榧膊★L(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的老年個(gè)體的過程，其中包含了多種生理系統(tǒng)變化。這種變化涉及多種層次，包括分子、細(xì)胞、組織和有機(jī)體等，幾乎影響所有組織和器官系統(tǒng)。在整個(gè)衰老過程，大量年齡敏感性特征會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而發(fā)生變化。因此，Dan Ehninger團(tuán)隊(duì)考慮衰老可以通過評(píng)估年齡依賴的表型變化來分析。

　　為了繪制小鼠衰老過程中表型的年齡依賴性軌跡，研究者對(duì)3、5、8、14、20和26月齡的雄性C57BL/6J小鼠進(jìn)行了深度表型分析，涉及心血管健康、神經(jīng)精神功能、感覺系統(tǒng)、臨床化學(xué)、血液學(xué)、免疫學(xué)、代謝以及解剖學(xué)和生理學(xué)等領(lǐng)域，共222種表型。分析結(jié)果表明，ASPs的占比為~59%，其中大多數(shù)可檢測(cè)到的變化始于14~20月齡。在3~5月齡時(shí)，ASPs變化十分有限。這也就是說，大多數(shù)ASPs在青年期（3~5月齡）具有一段相對(duì)穩(wěn)定的時(shí)期。

　　接下來，研究者通過觀察ASPs變化來確定PAAIs對(duì)衰老的影響。與此前大部分研究不同的是，本研究不僅設(shè)置了老年對(duì)照組和老年干預(yù)組，而且設(shè)置了青年對(duì)照組和青年干預(yù)組，用于觀察在ASPs隨年齡變化之前干預(yù)措施對(duì)ASPs的影響。

　　本研究所選擇的青年組小鼠在分析開始時(shí)為3月齡，在分析完成時(shí)5月齡。前文已經(jīng)提到，ASPs在3~5月齡時(shí)為表型穩(wěn)定期，那么在青年組中ASPs的改變被認(rèn)為是與年齡無關(guān)的效應(yīng)。通過青年組和老年組的對(duì)比，來區(qū)分PAAI對(duì)ASPs的改變是否與年齡相關(guān)。如果與年齡相關(guān)，那么PAAI措施可能具備抗衰老的效果。

　　本研究所選擇的老年組小鼠在開始分析時(shí)約20月齡，在分析完成時(shí)約22月齡。在此月齡區(qū)間的小鼠一方面其ASPs已經(jīng)積累了明顯的變化，另一方面此時(shí)小鼠的生存率還沒有發(fā)生明顯的變化，可減少生存率差異帶來的干擾。

　　此前利用秀麗隱桿線蟲、黑腹線蟲和小鼠進(jìn)行的壽命研究表明，mTOR信號(hào)和生長(zhǎng)激素信號(hào)對(duì)于壽命調(diào)控至關(guān)重要。因此，本研究選擇了靶向mTOR信號(hào)（mTORKI/KI）和生長(zhǎng)激素信號(hào)（Ghrhrlit/lit）的兩種單基因突變小鼠展開研究。研究結(jié)果表明，Ghrhr和mTOR突變對(duì)老年組ASPs的影響大多數(shù)在青年組中也同樣能觀察到。因此，以上兩種基因突變?cè)斐傻挠绊懘蠖嗯c年齡無關(guān)，即干預(yù)生長(zhǎng)激素和mTOR信號(hào)通路對(duì)于抗衰老作用十分有限。

　　除了遺傳因素外，研究者還應(yīng)用深度表型策略來評(píng)估環(huán)境因素對(duì)于衰老的影響。目前研究最多的環(huán)境因素是飲食限制。在前期的研究中，他們也發(fā)現(xiàn)間歇性禁食能夠延長(zhǎng)壽命。因此，研究者利用飲食限制（每隔一天喂食）小鼠模型來觀察間歇性禁食能否改善ASPs。

　　分析結(jié)果表明，共有45種ASPs被鑒定為間歇性禁食敏感表型。其中有42種ASPs改變的主要效應(yīng)因素為飲食，而年齡和飲食之間沒有顯著的相互作用。青年組小鼠和老年組小鼠的間歇性禁食效應(yīng)相關(guān)分析顯示，兩組中被飲食干預(yù)抑制的ASPs顯著正相關(guān)（R = 0.60）。這說明，間歇性禁食對(duì)于青年組和老年組的ASPs有相似的效應(yīng)。也就是說，間歇性禁食對(duì)ASPs的影響與年齡無關(guān)。

　　“抗衰老”效應(yīng)的本質(zhì)通常是與年齡無關(guān)的

　　綜上所述，在本研究所檢測(cè)的PAAIs中，干預(yù)在青年小鼠和老年小鼠中具有相似的效應(yīng)，也就是說這些“抗衰老”作用本質(zhì)上與年齡無關(guān)。它們通常直接影響ASPs，而不是通過減緩年齡依賴性變化。這些發(fā)現(xiàn)為以往文獻(xiàn)結(jié)論的重新評(píng)估以及未來研究的設(shè)計(jì)提供了重要見解。

　　參考文獻(xiàn)：

　　[1] Xie K, Fuchs H, Scifo E, et al. Deep phenotyping and lifetime trajectories reveal limited effects of longevity regulators on the aging process in C57BL/6J mice. Nat Commun. 2022;13(1):6830. Published 2022 Nov 11. doi:10.1038/s41467-022-34515-y

　　[2] DZNE - German Center for Neurodegenerative Diseases. (2022, December 14). Longevity treatments do not slow aging. ScienceDaily. Retrieved December 22, 2022 from www.sciencedaily.com/releases/2022/12/221214092438.htm

　　[3] Flurkey K, Papaconstantinou J, Miller RA, Harrison DE. Lifespan extension and delayed immune and collagen aging in mutant mice with defects in growth hormone production. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98(12):6736-6741. doi:10.1073/pnas.111158898

　　[4] Goodrick CL, Ingram DK, Reynolds MA, Freeman JR, Cider N. Effects of intermittent feeding upon body weight and lifespan in inbred mice: interaction of genotype and age. Mech Ageing Dev. 1990;55(1):69-87. doi:10.1016/0047-6374(90)90107-q

　　[5] Zhang S, Readinger JA, DuBois W, et al. Constitutive reductions in mTOR alter cell size, immune cell development, and antibody production. Blood. 2011;117(4):1228-1238. doi:10.1182/blood-2010-05-287821