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如果從股市表現(xiàn)來形容2021年的創(chuàng)新藥行業(yè)，跌宕起伏或許是最恰當不過的詞。

上半年，受益于疫情帶來的資本紅利，熱錢涌入暫時推緩了高漲的創(chuàng)新藥估值回調(diào)。創(chuàng)新藥企業(yè)還沉浸在自我感覺良好的情緒下，但一場暴風雨，已經(jīng)在逼近；下半年，局勢急轉直下，創(chuàng)新藥行業(yè)經(jīng)歷了首次板塊性大跌。受流動性變化、海外審批政策擔憂以及內(nèi)卷帶來的盈利預期減弱，創(chuàng)新藥板塊大喜大悲，甚至有報告形容滑向了絕望之谷。

生物醫(yī)藥公司更能體會到這徹骨的寒冷。PD-1從明星靶點到創(chuàng)新藥中的悲劇英雄，只用了近五年光景。其臨床試驗數(shù)量將近100項，競爭幾乎慘烈。研發(fā)內(nèi)卷，IPO的閘門亦越收越緊，18家生物醫(yī)藥公司被擋在科創(chuàng)板的大門之外。

而成功上市的企業(yè)，日子也不好過，上市首日即破發(fā)，股價一路下跌。二級市場驟然變冷，生物醫(yī)藥公司也迎來短暫的失意時光。目前醫(yī)藥行業(yè)各子板塊估值均處于歷史平均水平以下，絕大部分已接近底部。

但無論多么瘋狂還是悲涼，走進低谷的創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)已經(jīng)在孕育新的爆發(fā)。過去一年，一系列改革和技術涌入帶來的變化，已經(jīng)有了明顯起色。60款新藥上市，國產(chǎn)新藥占比達到43%、出海潮、AI新技術帶來顛覆傳統(tǒng)制藥的可能……在此期間，創(chuàng)新藥的市場格局亦開始縱橫捭闔，悄然分化。

“創(chuàng)新元年”、“第一個階段已經(jīng)結束了”——樂觀的投資人看好這些“動蕩變化”。產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，還需要讓子彈再飛一會。經(jīng)歷大起大落的中國創(chuàng)新藥，已經(jīng)行至分流之時。估值回調(diào)，行業(yè)開始追求極致創(chuàng)新，絕境中的創(chuàng)新藥正在尋找新的突破口。

當創(chuàng)新藥第一階段宣告落幕，新的時代開啟，如何去審視和應對明年，成為了各家企業(yè)和資方亟需思考的問題。

內(nèi)卷創(chuàng)新藥的“夢醒時分”

2021年，中國創(chuàng)新藥的種種變化，無不與7月份的一份文件密切相關。

7月2日，名為《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導原則（征求意見稿）》的“橫空出世”，引發(fā)了業(yè)內(nèi)空前討論。打擊me-worse成為行業(yè)共識，“me-too”藥物是否受牽連爭議頗多，但白紙黑字可確定的是，CDE鼓勵企業(yè)要給患者帶來臨床價值創(chuàng)新的方式。

這份重磅文件，給從2015年發(fā)展起來的中國創(chuàng)新藥畫下了一個“分號”。由此，市場的審美也出現(xiàn)了轉折。

祥峰投資合伙人袁建偉指出，2015年到2019年之間，行業(yè)里的很多創(chuàng)新并不具備真正的原創(chuàng)性，只是快速拿來的成果。在這四五年時間里，“低垂的果實”（low-hanging fruit）唾手可得，一大批創(chuàng)新藥企業(yè)也相繼成立到發(fā)展壯大。

當生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)人才、資源、資本發(fā)展到一定階段，行業(yè)內(nèi)卷似乎避無可避?！氨就恋姆轮扑幤髽I(yè)面臨轉型，Biotech面臨成長，大家都在做新藥，可每年的新靶點畢竟是非常有限的，這不可避免地造成了內(nèi)卷問題?！痹谥袊t(yī)藥企業(yè)家科學家投資家大會上，恒瑞醫(yī)藥董事長孫飄揚一席話道出了創(chuàng)新藥的內(nèi)卷困境。

頗為戲劇的是，在2021年國家醫(yī)保創(chuàng)新藥談判最為激烈的PD-1談判之日，CDE發(fā)布了《中國新藥注冊臨床試驗現(xiàn)狀年度報告（2020年）》。數(shù)據(jù)顯示，登記臨床試驗的藥物品種的前10位靶點分別為 PD-1、CYP51A1、VEGFR、PD-L1 等，且品種數(shù)量分別多達 75項、53項、50項、43 項。其中7個靶點藥物品種的適應證超90%占比集中在抗腫瘤領域。

圖源：《中國新藥注冊臨床試驗現(xiàn)狀年度報告（2020年）》

內(nèi)卷已成為當下腫瘤領域的代名詞，靶點扎堆、研究同質(zhì)化更是被廣為詬病，為什么藥企要一窩蜂地涌向同靶點？“當藥企有明星靶點項目，可能就會有投資機構拿著投資意向書找來了?！北本┒Τ坚t(yī)藥管理咨詢公司創(chuàng)始人史立臣曾這樣告訴億歐大健康。

究其原因，藥企和投資機構，需要權衡產(chǎn)出比。而真正的原創(chuàng)新藥項目，無異于一場“和上帝的游戲”。目前我國生物醫(yī)藥原創(chuàng)的土壤還不夠深厚，基礎研究實力和積累尚需時間，藥物研發(fā)周期長，商業(yè)回報率存在諸多不確定性……種種因素，造成了醫(yī)藥行業(yè)普遍內(nèi)卷的現(xiàn)象。

市場審美轉變，生物醫(yī)藥IPO閘門收緊

但不可否認的是，在發(fā)展初期，“依靠fast follow策略下，工程能力加上臨床轉化的能力，中國創(chuàng)新藥的確發(fā)展速度很快?！毙軅ャ懻f道。

2018年前后，眾多醫(yī)藥股上市，中國創(chuàng)新藥在第一波創(chuàng)新里，嘗到了甜頭，代表企業(yè)包括百濟神州、信達生物和君實生物等。此外，依靠“l(fā)icense-in”的企業(yè)如再鼎醫(yī)藥，也收割了這個時期的紅利。這種純粹license-in然后在中國做轉化的方式，在熊偉銘看來，與當年聯(lián)想代理IBM的模式很像。

“而當大量上市的企業(yè)，它們的產(chǎn)品其實沒有那么創(chuàng)新，內(nèi)卷的局面便出現(xiàn)了，而內(nèi)卷的結果就是估值回調(diào)?！痹▊フf道。只是，這個更像是急拐彎的市場審美伴隨著創(chuàng)新藥板塊急轉直下，讓眾多投資人和企業(yè)措手不及。

9月17日，以license-in為主的海和藥物科創(chuàng)板IPO被否，是熊偉銘眼中創(chuàng)新藥第一階段落幕的標志事件。

2021年2月，海和藥物開啟科創(chuàng)板IPO，7月被暫緩審議，9月遭正式否決。在漫長的審議過程中，上交所的問詢針針見血：發(fā)行人是否具備獨立自主的研發(fā)能力；股權轉讓是否合法合規(guī)；目前以合作研發(fā)與授權引進為主的研發(fā)模式是否對自身競爭力造成影響。這直指企業(yè)研發(fā)能力與技術先進性。

據(jù)億歐大健康統(tǒng)計，2021年全年就有18家生物醫(yī)藥企業(yè)IPO終止，高于前兩年的總和（2019年4家、2020年5家）。治療領域市場前景、技術門檻、公司核心技術先進性等重要考量因素，頻頻出現(xiàn)在問詢中。

除了海和生物、吉凱基因、珈創(chuàng)生物3家醫(yī)藥企業(yè)是被科創(chuàng)板上市委員會終止審核，其他藥企大多在經(jīng)歷問詢后，識趣地撤回申請。

科創(chuàng)板IPO的閘門越收越緊，從問詢的問題，不難看出科創(chuàng)板也在持續(xù)強化擬上市公司的科創(chuàng)屬性，讓“實質(zhì)重于形式”。2021年4月，證監(jiān)會發(fā)布修訂后的《科創(chuàng)屬性評價指引（試行）》，科創(chuàng)屬性評價指標變?yōu)椤?+5”，進一步強化并量化了科創(chuàng)板要求的科技性和創(chuàng)新性。

從技術方面來看，主要包括是否掌握具有自主知識產(chǎn)權的核心技術，核心技術是否權屬清晰、是否國內(nèi)或國際領先、是否成熟或者存在快速迭代的風險。

一邊是越來越難闖的科創(chuàng)板，一邊是頻頻破發(fā)的港交所。不少在科創(chuàng)板碰壁的企業(yè)，轉而沖擊港股IPO。據(jù)瑞恩資本統(tǒng)計，2021年共有 34家醫(yī)療健康企業(yè)在港交所掛牌上市，26家企業(yè)股價至今仍在下跌，其中有企業(yè)跌幅超70%。港股生物醫(yī)藥公司成為不少投資者的禁忌之選。

就連一向有新股神話的A股，也難逃破發(fā)魔咒。被寄予厚望的百濟神州于2021年12月成功登陸科創(chuàng)板，成為全球首家開啟“美股+H股+A股”三地上市模式的生物醫(yī)藥企業(yè)。然而上市首日，盤中最大跌幅近20%。

“原先開開心心中獎吃大肉，現(xiàn)在是關燈吃面接飛刀?！庇泄擅駸o奈吐槽道，市場情緒也從之前的“逢新必打”到現(xiàn)在“逢新必破”。據(jù)不完全統(tǒng)計，2021年以來，7家生物藥企上市首日即破發(fā)，最大跌幅超30%。

整個醫(yī)療健康板塊的股價都“跌跌不休”。A股中證500醫(yī)藥衛(wèi)生指數(shù)，由2021年5月17日收盤時的16082最高點下跌至2021年10月28日13260最低點，已跌去2822點。港股恒生醫(yī)療保健指數(shù)，由2021年6月28日收盤時的8362點下跌至2021年12月29日的4534點，已跌去3828點。

資本的進出，裹挾著生物醫(yī)藥的命運。2021年的末尾，相較于中藥的火熱，生物醫(yī)藥以近乎慘淡收尾。

然而，與眾多“悲觀者”不同，袁建偉依舊保持謹慎積極的態(tài)度。在他看來，2021年是“創(chuàng)新元年”。即便創(chuàng)新藥身處發(fā)展的“轉折期”，但呼吁真正創(chuàng)新的時代已經(jīng)拉開帷幕了。

“審美變了?！毙軅ャ懭绱苏f道，“大家現(xiàn)在必須去真正理解管線的臨床價值?！痹谒磥?，對于license-in管線，以及做fast follow的企業(yè)而言，憑著估值去融資可能漲不了太多錢了，資本市場現(xiàn)在并不買賬?！倍嗄旰?，當時代改變，再鼎醫(yī)藥也開始從1.0模式跨向3.0模式，強調(diào)自主研發(fā)和創(chuàng)新。

向著更早期項目去，新技術新賽道百花齊放

當市場恢復冷靜，高估值開始回調(diào)，可以預見的是，投資創(chuàng)新的頻率將會有所降低。但袁建偉指出：“這不是因為市場不熱了，而是大家變得更加謹慎了?！?/p>

他所在的團隊已經(jīng)開始更多關注一級市場上真正創(chuàng)新的機會，且將在公司早期發(fā)展中起到補短板等更加重要的作用?！敖駮r早已不同往日，對基金服務者的心態(tài)和服務能力提出了更高的要求，不是把錢交給創(chuàng)業(yè)者就行了?！倍▊グ堰@種投資方式，定義為創(chuàng)新1.5的投資。

而沒有趕上第一波創(chuàng)新尾巴的熊偉銘，一踏進醫(yī)療投資便是專注下一代創(chuàng)新。只是，每一步都走得戰(zhàn)戰(zhàn)兢兢。

“我們一直很操心，現(xiàn)在給我的感覺就很像2019年看自動駕駛公司那樣?！彼f，“作為早期投資人，我們看到了巨大的機會，但市場還處在審美轉折期，很多大基金的審美還沒有變過來?！?/p>

“現(xiàn)在我們看的都是未來三五年之后的市場?！毙軅ャ懱寡浴Ｊ聦嵣?，堅定地往更早期走已經(jīng)是多數(shù)投資人的共識。熊偉銘笑談，此前就碰到不少資方跟他們在清華大學里搶項目，其中還有一些是10億美元的基金，只為了那3000萬元的投資。

在這些投資人眼中，一些具備未來前景的新賽道和新技術方向，早已在去年有所冒頭。

2021年，ADC、雙抗、CAR-T療法是創(chuàng)新藥研發(fā)的三大主要方向。其中，中國首款CAR-T產(chǎn)品和首款中國公司自主研發(fā)的ADC藥物上市，都點燃了行業(yè)的熱情。一時間，CAR-T“商業(yè)化元年”、“ADC元年”等詞匯見諸報端。2021年，這些異軍突起的賽道，已經(jīng)大有燎原之勢。而透過今年的JPM大會，亦可發(fā)現(xiàn)基因和細胞療法已是各大藥企的重要布局之一。

當千軍萬馬擠進同一賽道，一些公司開始專注在這些賽道的新型技術方向。2021年，基因泰克就曾斥資超30億美元布局同種異體細胞療法，而新年伊始，BMS同樣斥資30億美元與Century共同開發(fā)iSPC衍生的同種異體細胞療法。

此外，這兩年不得不提的，還有因新冠疫情而爆火的mRNA療法。如果說2020年業(yè)內(nèi)還在觀望這一領域，將信將疑，那2021年便是mRNA自證其創(chuàng)收“魅力”的重要時刻。

2021年第三季度，輝瑞實現(xiàn)營收241億美元，較上年同期增長超130%。其中，靠著新冠疫苗，輝瑞就獲得了130億美元的營收，超過其總營收的一半。而其疫苗板塊營收，總共才145.83億美元。

要知道，曾經(jīng)的“疫苗之王”13價肺炎疫苗，花了10多年才在去年實現(xiàn)58億美元的銷售額。如不出意外，輝瑞將憑借這款新冠疫苗重回全球制藥公司第一寶座。依靠新冠疫苗逆天改命的，還有疫情前一直虧損的BioNTech和Moderna，如今合計市值已超1000億美元。

而在國內(nèi)，艾博生物短短一年內(nèi)就完成了3輪融資，合計融資金額超10億美元。此外，國內(nèi)一些巨頭，如國藥、恒瑞醫(yī)藥、石藥、百濟神州等也都相繼布局mRNA疫苗，而像豪森藥業(yè)、奧羅生物和云頂新耀等，則選擇了license-in海外項目。

事實上，站上風口的mRNA療法，也帶動了其他核酸藥物領域（環(huán)狀RNA療法、RNAi藥物、小激活RNA藥物等）的發(fā)展。自2021年下半年起，阿斯利康、諾和諾德和賽諾菲等都超30億美元躬身入局核酸藥物領域，而這一波熱度，亦正傳遞到國內(nèi)。

12月30日，圣諾醫(yī)藥正式在港交所掛牌上市交易，成為中國核酸藥物第一股。豪森藥業(yè)也從Silence引進mRNAi GOLD?平臺開發(fā)的三個未披露靶點的siRNA藥物，總交易金額便高達13億美元，位列中國license-in項目排行第一。此時，心血管、代謝疾病也首次反超腫瘤成為最重磅交易領域。

從疾病領域來看，創(chuàng)新藥在腫瘤領域已經(jīng)足夠扎堆。前路過于擁堵加之資本市場的變化，不少人也開始尋找新的出路。熊偉銘認為，今年可能會是一個百花齊放的局面——抗感染領域、與老齡化相關的心血管領域，以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物（CNS）等都是新的方向。

以CNS為例，2021年，渤健的AD新藥獲批雖然極具爭議，但還是鼓舞了海內(nèi)外更多的藥企進入這個領域。據(jù)硅谷銀行統(tǒng)計，醫(yī)療健康領域的種子輪和A輪融資數(shù)額在2021年達到79億美元，其中，神經(jīng)科學的投入大幅度增加，僅次于平臺型公司和腫瘤領域。

圖源：硅谷銀行報告《Healthcare Investments and Exits》

目前，隨著人工智能和腦科學被列為國家戰(zhàn)略科技力量，大有回歸之勢的CNS藥物研發(fā)，已經(jīng)在中國醞釀下一個千億產(chǎn)業(yè)。2021年，恒瑞醫(yī)藥的AD新藥也啟動臨床，正式進入這一被號稱是“新藥墳墓”的領域。

出海大浪淘沙，收并購潮還需3年？

足夠創(chuàng)新的產(chǎn)品，總是交易的香餑餑。2021年，二級市場對創(chuàng)新藥的關注重點，也轉移至了“出?！鄙?。據(jù)統(tǒng)計，2021年，中國創(chuàng)新藥license-out的項目就達53個，同比增長120.8%。其中，交易金額排在前兩位的分別是榮昌生物和百濟神州。

不過，袁建偉指出，商業(yè)合作的出海往后會有一個大浪淘沙的過程?！安皇撬谐龊６寄艹晒Γ@涉及質(zhì)量和策略的問題?！?/p>

在他看來，很多時候，藥企出海是為了在一個細分領域或者細分適應癥上填補國外空白?！澳壳皝砜矗@是中國技術在國外市場化的一個初探。一旦打通了，就會形成機制?！?/strong>

除了商業(yè)交易外，去年國產(chǎn)創(chuàng)新藥也相繼到海外布局全球臨床和申報FDA。據(jù)西南證券統(tǒng)計，國內(nèi)有2個創(chuàng)新藥獲得FDA批準上市，另有10個處于NDA/BLA階段?！皩嶋H上，我們從硬件和軟件上已經(jīng)能夠開始和國際去做對接了?！痹▊フf。

只是，有人歡喜有人憂。康弘藥業(yè)因康柏西普眼用注射液停止全球多中心臨床試驗失敗，13億研發(fā)費打了水漂，股價腰斬。同樣的，還有萬春藥業(yè)的普那布林，因在FDA上市遭拒股價暴跌了60%。

康弘藥業(yè)將臨床失敗的原因主要歸結在新冠疫情的影響，而對于萬春藥業(yè)，業(yè)內(nèi)更多是認為其原因在于對海外審批規(guī)則的不了解。但成敗乃是兵家常態(tài)，即便出海熱情高漲，發(fā)展數(shù)年的國產(chǎn)創(chuàng)新藥仍需要摸索。

而當創(chuàng)新藥企在海外“神仙打架”，國內(nèi)市場同樣熱鬧非凡。從去年下半年開始，不少業(yè)內(nèi)人士嗅到了“收購并購潮”來臨前夕的氣息。

當創(chuàng)新藥企噴薄涌現(xiàn)，資本熱錢入場，加速了創(chuàng)新藥內(nèi)卷，如今的環(huán)境已經(jīng)不足以使每一家藥企都能如愿成長為biopharma。而在這一過程中，理念、戰(zhàn)略和體制機制的配合，便決定了這些身處十字路口的藥企，能否找到屬于自己的路。

當創(chuàng)新性足夠的一方需要彌補商業(yè)化短板，臨床開發(fā)和商業(yè)化銷售具有規(guī)模優(yōu)勢的一方渴求創(chuàng)新，截至2021年12月，國內(nèi)藥企之間合作的項目達到了115個，按照交易金額來看，位列前排的為信諾維、中國抗體與云頂新耀的項目，勁方醫(yī)藥與信達生物的交易，天境生物與濟川藥業(yè)的交易。

而在這些參與合作的企業(yè)中，“醫(yī)藥一哥”恒瑞醫(yī)藥賺足了眼球。因為在過往上市20多年中，恒瑞醫(yī)藥留給人的印象總是悶頭研發(fā)，鮮少并購。而當集采和PD-1銷售不佳帶來業(yè)績下滑，股價近乎腰斬時，恒瑞醫(yī)藥也不得不緊跟形勢謀變。

不少業(yè)內(nèi)人士都感慨，日益增多的合作是反內(nèi)卷的途徑，而隨著研發(fā)資源加速整合，中國創(chuàng)新藥也會走上美國那條收購并購的老路。袁建偉指出，早期傳統(tǒng)醫(yī)藥企業(yè)在追逐利潤上存在仿制藥的路徑依賴。這其實給了信達、百濟這樣的企業(yè)很多機會，它們在傳統(tǒng)藥企還沒有找到新的突破口時，找到了資本原始積累的方法論，然后借助2015-2020年的第一波創(chuàng)新機會，從biotech變成了biopharma。而現(xiàn)在，它們正在通過一系列對外合作來打通國內(nèi)和國際市場體系，使自己能融入到這一群體當中。

“這實際上是規(guī)律發(fā)展的必然結果?！彼f道。“傳統(tǒng)大藥企缺乏創(chuàng)新的基因，這是他們自身決定的?！倍谛軅ャ懣磥恚捎诂F(xiàn)下好的創(chuàng)新標的不多，“得再養(yǎng)三年?！彼f，“現(xiàn)在小規(guī)模的收購并購時有發(fā)生，但像百濟神州這種企業(yè)也還未見去收購小的創(chuàng)新藥企?！?/p>中國創(chuàng)新藥何時真正跨進2.0時代？

如今，新的一年已經(jīng)開啟。

對于一些投資人來說，他們甚至欣喜于過去創(chuàng)新藥板塊“整段垮掉”的變化?！皩τ陉P注創(chuàng)新本質(zhì)投資的人而言，這是好事。”袁建偉說道。和熊偉銘一樣，他們認為“越創(chuàng)新本應越便宜?！?/p>

而在這樣的過渡期，身處其中的創(chuàng)新藥企，各自也在面臨前路上的不同挑戰(zhàn)。

袁建偉坦言：“早期創(chuàng)業(yè)公司，需要在研發(fā)、運營，對外合作，投資人溝通等能力上技高一籌；

對于中后期的公司，產(chǎn)品線的開發(fā)策略將決定公司未來的走向，它們的戰(zhàn)略思考能力和戰(zhàn)略定位能力將至關重要；

對于上市公司，則是對它們的兼并收購能力，平臺嫁接與整合能力提出更高的要求?！?/p>

究其原因，一方面是資方對整個創(chuàng)新投資的挑剔程度、精細程度、專業(yè)程度越來越高；另一方面，在創(chuàng)新1.5時代的背景下，很多創(chuàng)新企業(yè)都是以比較高的估值完成融資，到了明年乃至后年，他們需要用產(chǎn)品線進度和業(yè)績兌現(xiàn)估值。

事實上，國內(nèi)創(chuàng)新藥的這種局面，在一些業(yè)內(nèi)人士看來跟美國七八十年代的新藥發(fā)展狀態(tài)差不多。熊偉銘表示，現(xiàn)在最早一幫出來創(chuàng)業(yè)的都是教授，工業(yè)界出來做創(chuàng)新的人還不多。他認為這個狀態(tài)還得持續(xù)一段時間。

等到產(chǎn)業(yè)轉化、創(chuàng)新轉化鏈條成熟，中國將會形成一個良好的biotech發(fā)展生態(tài)。屆時，biotech也會培養(yǎng)出中國最好的一批職業(yè)經(jīng)理人。袁建偉認為，這個時間最多也就需要5至8年的時間。這是與企業(yè)成長周期一致的。

他認為，在經(jīng)歷這樣的一個醫(yī)藥創(chuàng)新周期之后（醫(yī)藥創(chuàng)新1.5 從早期研發(fā)到后續(xù)產(chǎn)品上市要經(jīng)歷5-8年時間），這些人會更加成熟，會形成互相協(xié)作的一個群體。“他們會創(chuàng)造醫(yī)藥創(chuàng)新2.0的歷史，這是非常值得期待的?！?/p>